12月，最值得看的30篇肠道健康文献！

今天是第1332期日报。

Nature Reviews：大数据和微小蛋白质——照亮肠道菌群的黑暗角落（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 肠道菌群研究持续迅速增多，今年有3份关于新技术和数据库的研究填补了肠道菌群研究的未知领域；② 改进的Gut-on-a-chip系统允许肠道上皮细胞与复杂的无氧微生物群落共同稳定培养5天，逼近模拟人类肠道真实环境；③ 最新的宏基因组挖掘工作发现了能提供细胞微观环境信息的肠道共生菌群的微小蛋白；④ 炎症性肠病（IBD）患者的多组学研究发现个体间差异为最主要差异，且患者肠道菌群组成相较对照组失调，但菌群在IBD中的角色未知。

Big data and tiny proteins: shining a light on the dark corners of the gut microbiome
2019-11-27, doi: 10.1038/s41575-019-0243-6

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的这篇年度回顾介绍了2019年肠道菌群领域具有创新性的3份研究：1）“gut-on-a-chip”系统：介于传统体外培养和体内培养之间的离体培养技术；2）微小蛋白：过去困于技术水平而被人忽略的微小蛋白，是肠道共生菌分泌蛋白或膜蛋白的重要组成部分；3）迄今为止对IBD最完善的多组学研究进展。新技术为未来肠道菌群研究提供了更多的工具选择。（@潇洒小姐陈）

Nature Reviews：菌群代谢产物对免疫细胞的调控（年度回顾）

Nature Reviews Immunology[IF:44.019]

① 丁酸通过FFAR2和FFAR3刺激记忆T细胞，并可增强巨噬细胞的抗菌功能；② 乙酸和丙酸通过FFAR2促进结肠3型天然淋巴细胞（ILC3）的扩增和功能；③ 芳香胺等菌群代谢产物可激活GPCR以影响多种宿主生理过程；④ 粘膜相关恒定T细胞（MAIT）的发育依赖于早期的细菌暴露，而皮肤驻留型MAIT在组织修复中起着至关重要的作用；⑤ 有效挖掘菌群代谢产物、GPCR-代谢物相互作用、免疫细胞转录组等公共资源，加速菌群代谢产物-免疫互作的发现和转化。

Immune recognition of microbial metabolites
2019-11-25, doi: 10.1038/s41577-019-0252-2

【主编评语】Nature Reviews Immunology上发表的年度回顾文章，详细总结了2019年度报道的菌群代谢产物对免疫细胞的调控作用的相关研究，进一步揭示了菌群-免疫互作的分子机制。（@szx）

Nature Reviews：坏情绪会影响我们的进食行为和能量摄入（年度回顾）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 除特定的神经通路和循环因子外，情绪也参与调控进食行为和生理稳态；② 长期精神压力刺激大脑中央杏仁核(CeA)的神经元分泌神经肽Y（NPY）抗压并摄入高热量食物，导致肥胖；③ 美味的高热量食物激活CeA中的前孤啡肽亚类神经元，导致大脑处于享乐中而过量饮食；④ NPY神经元和促黑素细胞皮质素原(POMC)神经元调控生理稳定，POMC对约束压力敏感，抑郁时分泌量降低；⑤ 岛叶皮质中的内脏区同时调控厌恶情绪和生理稳态，由此调控进食和焦虑行为。

Integrated pathways that control stress and energy homeostasis
2019-11-26, doi: 10.1038/s41574-019-0298-z

【主编评语】为维持自身基本生理需求的进食为刚需型进食，而当人处于长期压力或负面情绪中时，往往会寻求高热量食物帮助缓解压力，从而出现享乐型进食。Nature reviews Endocrinology的这篇年度回顾文章，总结了2019年关于大脑神经元在刚需型进食和享乐型进食调控机制间相互作用的研究进展，以及发现不同种压力会导致不同的神经调控，因此会有压力之下有人食欲下降和有人食欲上升之别。编者觉得这篇文章很长知识，建议有兴趣的读者关注！（@潇洒小姐陈）

Nature Reviews：炎症性肠病中的宿主-菌群互作（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 特定微生物通路可调控肠上皮细胞和肠屏障功能，可能影响抗TNF治疗炎症性肠病（IBD）的效果，或能作为治疗靶点；② 双歧杆菌属、柯林斯菌属、毛螺菌属、毛螺菌科、Roseburia菌属、埃格特菌属等，与抗TNF治疗克罗恩病的有效性相关；③ IBD患者的粪便代谢物改变，一些菌群代谢物减少，代谢多样性的丧失伴随着菌群的失调和多样性丧失；④ 肠道调节性T细胞中转录因子c-MAF的表达，是维持宿主-微生物稳态和预防肠道炎症的关键，是潜在的治疗靶点。

Host–microbiota interactions in inflammatory bowel disease
2019-12-17, doi: 10.1038/s41575-019-0248-1

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的年度回顾文章，重点介绍了2019年发表的关于宿主-菌群互作在炎症性肠病（IBD）发病机制中的作用的3项研究，这些发现为IBD的临床诊断和治疗提供了新思路。（@mildbreeze）

Nature Reviews：越发复杂的肠道运动神经调控机制（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 肠神经系统（ENS）的神经源性蠕动现象对动物和人类的健康十分重要，广受研究；② 结肠近端和远端的运动模式差异，可能源于肠神经节组成和神经元连通性的区域差异；③ 支配肠道的外源性脊髓传入神经元，调节肠肌层神经元活动，并通过副交感神经脊髓回路刺激肠道收缩；④ 益生菌鼠李糖乳杆菌GG能改变肠神经系统功能，加速肠道运动，该作用依赖于细菌黏附及其释放的甲酰肽和氧化还原机制；⑤ 这些新研究展现出调控肠道运动的复杂的细胞间互作用。

An increasingly complex view of intestinal motility
2019-12-06, doi: 10.1038/s41575-019-0249-0

【主编评语】食物在消化道中的运输，离不开肠神经系统对肠道运动的调控。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的2019年度回顾文章中，重点介绍了今年发表的3项研究，分别从肠神经系统、外源传入神经和共生微生物的角度，阐释了肠道运动的调控机制。（@mildbreeze）

Nature Reviews：非酒精性脂肪肝研究的新发现（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 肠道菌群与患肝细胞癌（HCC）的肝硬化病人的全身性炎症相关；② 不健康的高热量低纤维饮食引发菌群失调，使脂多糖生成增加、短链脂肪酸含量改变，破坏肠道屏障完整性，增加机体炎症水平；③ 对于患非酒精性脂肪肝的成人及儿童，检测Ⅲ型胶原蛋白相关的血液因子或能用于肝纤维化分期；④ 在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者体内，血小板的数量、激活及聚集现象增加，抗血小板治疗或能用于缓解NASH、降低HCC风险。

What’s new in NAFLD pathogenesis, biomarkers and treatment?
2019-11-18, doi: 10.1038/s41575-019-0239-2

【主编评语】文章回顾了2019年关于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的三篇最新研究进展，分别论述了肠道菌群与肝细胞癌（HCC）的发病机制，一种新型肝纤维化的检测方法，以及非酒精性脂肪性肝炎和HCC的潜在治疗方法。（@兵兵）

Nature：宿主-菌群的胆汁酸互作，调节特定肠道Treg

Nature[IF:43.07]

① 饮食和肠道菌群因素都可影响小鼠肠道胆汁酸（BA）库的组成，调控结肠RORγ+调节性T细胞（Treg）的数量；② 敲除肠道共生细菌（多形拟杆菌、脆弱拟杆菌）的胆汁酸代谢通路，会抑制其诱导小鼠结肠RORγ+Treg的能力；③ 在SPF小鼠中，菌群BA代谢物主要经维生素D受体（VDR）调控结肠RORγ+Treg的数量；④ 在饮食营养不充足的SPF小鼠中，恢复肠道BA库（补充特定组合的初级或次级BA），可经BA-VDR轴增加结肠RORγ+Treg，减少对结肠炎的易感性。

Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis
2019-12-25, doi: 10.1038/s41586-019-1865-0

【主编评语】肝脏合成的初级胆汁酸，在小肠中帮助吸收脂质和脂溶性维生素。约5%的胆汁酸会进入结肠，被肠道菌群代谢转化后，作用于宿主的多种核受体和G蛋白偶联受体，参与调控宿主的胆固醇代谢和能量平衡，也在塑造宿主先天免疫应答上起关键作用。然而，这种胆汁酸相关的宿主-菌群互作在适应性免疫中的作用尚不清晰。Nature发表的一项最新研究表明，菌群的胆汁酸代谢物可经过维生素D受体来调控宿主的结肠RORγ+调节性T细胞数量，从而影响对结肠炎的易感性。（@mildbreeze）

Nature：胆汁酸代谢产物调控Th17细胞与Treg的分化

Nature[IF:43.07]

① 对胆汁酸代谢产物文库进行筛选，鉴定出2种不同的石胆酸（LCA）衍生物——3-oxoLCA与isoalloLCA对分离自小鼠的T细胞起到调控作用；② 3-oxoLCA通过直接结合关键转录因子RORγt，以抑制Th17细胞的分化；③ isoalloLCA通过诱导线粒体活性氧的产生，促进Treg的分化，isoalloLCA介导的Treg分化需要内源性Foxp3增强子——保守非编码序列3的参与；④ 在小鼠肠道固有层中，3-oxoLCA及isoalloLCA处理可分别降低Th17细胞的分化或促进Treg的分化。

Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation
2019-11-27, doi: 10.1038/s41586-019-1785-z

【主编评语】胆汁酸可影响宿主代谢、癌症进展及先天性免疫，但其对适应性免疫细胞（如Th17细胞及Treg）的影响尚未明确。来自Nature上发表的一项最新研究，筛选鉴定出2种石胆酸代谢产物——3-oxoLCA与isoalloLCA，可分别抑制Th17细胞的分化，或促进Treg的分化。（@szx）

Science：研究肠道菌产物对宿主影响的新利器

Science[IF:41.037]

① 开发一种基于CRISPR-Cas9的方法，可实现对肠道共生梭菌的多基因敲除；② 以生孢梭菌（Cs）为模式菌，成功敲除了10个Cs衍生分子（三甲胺、多种短链脂肪酸（SCFA）和支链SCFA等）合成通路中的基因；③ 并用质谱方法和无菌小鼠定植试验证实，得到的突变株无法产生相应的分子产物；④ 对比定植野生型Cs菌株和无法产生3种支链SCFA（异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸）的双基因敲除Cs突变株的小鼠，发现这些分子可调控宿主产生IgA的浆细胞。

Depletion of microbiome-derived molecules in the host using Clostridium genetics
2019-12-13, doi: 10.1126/science.aav1282

【主编评语】肠道菌群可产生大量多样化的生物活性分子，对宿主的生理活动和健康产生影响。然而由于缺乏相应的遗传操纵工具，人们一直难以深入分析特定细菌产物对宿主的影响和作用机制。比如哺乳动物肠道中常见的共生梭菌，就是一类难以进行遗传操纵的细菌。Science最新上线的一项研究报道了一种可对梭菌进行多基因敲除的方法，并通过小鼠定植实验，发现生孢梭菌产生的支链短链脂肪酸对宿主的免疫调控功能。这种方法不仅可研究梭菌等细菌产生的分子对宿主的影响，也可通过编辑特定细菌的基因组，实现对特定菌群产物的调控。（@mildbreeze）

Science：菌群如何影响人体对疫苗的免疫应答（观点）

Science[IF:41.037]

① 在接种灭活季节性流感疫苗的健康成年人中，编码TLR5的基因的早期表达与抗体应答及血液转录组应答相关；② 在TLR5敲除小鼠中的研究揭示，菌群可能作为“内源性佐剂”促进人体对疫苗的应答；③ 广谱抗生素可降低健康人接种灭活季节性流感疫苗后对H1N1病毒的IgG1及IgA应答，提示菌群可促进人体对疫苗的适应性免疫应答；④ 抗生素处理增强人体对疫苗的先天性免疫应答，菌群通过代谢产生次级胆汁酸抑制AP-1相关基因的表达及NLRP3炎症小体的活化。

Immunology taught by vaccines
2019-11-29, doi: 10.1126/science.aau6975

【主编评语】哪些因素影响了人体对疫苗的免疫应答尚未明确，一些研究认为菌群对疫苗引起的人体免疫应答具有调节作用。Science上发表的一篇perspective，详细介绍了在临床试验及动物实验中，菌群如何影响机体在接种疫苗后产生的先天性及适应性免疫应答，为今后的疫苗研发提供了新的研究思路。（@szx）

Nature Reviews：如何对IBD患者进行个性化医疗（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 近年来出现了3种类型的新药用于治疗IBD：靶向白细胞迁移（维多珠单抗等）、靶向IL-12p40、TNF等关键细胞因子（优特克单抗等）、抑制细胞因子信号通路（托法替尼）；② 这些药物均可能出现原发性无应答及继发性失应答，因此急需开发个性化治疗策略，以鉴定患者应该使用哪一类治疗药物；③ 结合体内实时分子内窥镜技术、组织转录组学分析、遗传学研究、肠道菌群分析及免疫应答通路分析，或可综合预测患者对特定药物的应答。

Interrogating host immunity to predict treatment response in inflammatory bowel disease
2019-11-25, doi: 10.1038/s41575-019-0228-5

【主编评语】目前治疗IBD的药物可分类为多种作用机制，但IBD患者可能对某些药物的治疗无应答。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了各类IBD治疗药物的作用机制，并讨论了如何结合分子内窥镜技术、转录组学、遗传学、肠道菌群分析、免疫应答通路分析等手段，以预测IBD患者对不同治疗药物的应答。（@szx）

IBD患者的肠道菌群组成及多样性变化

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入45篇文章中的48项研究进行系统性综述，对比分析IBD患者与健康人的肠道菌群差异；② 对于克罗恩病患者，3项涉及Christensenellaceae或红蝽菌科的研究均报道了上述分类群的减少，11项相关研究中的6项报道了柔嫩梭菌群的减少；③ 各有2项研究报道了克罗恩病患者的放线菌属、韦荣球菌属及大肠杆菌的增加；④ 对于溃疡性结肠炎患者，3项涉及直肠真杆菌或Akk菌的研究均报道了上述分类群的减少，9项相关研究中的4项报道了大肠杆菌的增加。

Differences in Gut Microbiota in Patients With vs Without Inflammatory Bowel Diseases: a Systematic Review
2019-12-05, doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.294

【主编评语】不同的研究报道的IBD患者的肠道菌群变化不完全一致。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，对近50项研究进行系统性综述，对比了IBD患者与健康人的肠道菌群组成及多样性，总结了部分在多项研究中被报道的特定分类群的变化。（@szx）

溃疡性结肠炎患者的肠道屎肠球菌菌株促进结肠炎

Genome Biology[IF:14.028]

① 对16名溃疡性结肠炎（UC）、8名克罗恩病（CD）患者及13名健康人的粪便菌群进行测序分析；② UC及CD患者与健康人相比，屎肠球菌是差异最大的菌种；③ 给IL-10敲除小鼠移植UC或CD患者的粪便，促进结肠炎症病理及炎症因子表达；④ 给小鼠移植屎肠球菌ATCC 19434，促进结肠炎及炎症因子表达；⑤ 从UC患者（而非健康人）粪便分离出的屎肠球菌菌株诱导小鼠结肠病理评分及炎症因子显著升高；⑥ 粪便样本中屎肠球菌的存在与UC患者的疾病严重程度呈正相关。

Gut-derived Enterococcus faecium from ulcerative colitis patients promotes colitis in a genetically susceptible mouse host
2019-11-25, doi: 10.1186/s13059-019-1879-9

【主编评语】Genome Biology上发表的一项最新研究，对比分析了IBD患者与健康人的粪便菌群，发现屎肠球菌是差异最大的菌种。相比于分离自健康人粪便中的屎肠球菌菌株，分离自UC患者粪便中的屎肠球菌菌株可促进IL-10敲除小鼠的结肠炎病理评分及炎症因子表达。（@szx）

IL-22介导结肠上皮细胞的内质网应激反应

Gut[IF:17.943]

① 结肠上皮细胞中，IL-17A增强IL-22诱导的内质网（ER）应激反应转录模块，促进肠道上皮细胞凋亡；② IL-22是慢性结肠炎中结肠ER应激的驱动因素，靶向IL-22可缓解结肠上皮细胞ER应激并减轻结肠炎；③ IBD患者结肠中IL-22反应性转录产物增加，并与粘膜损伤的生物标志物和严重程度相关；④ 活动性结肠炎中上皮细胞特异性ER应激驱动转录程序增加，并与IL-22反应性转录产物相关；⑤ 阻断IL-23/IL-22轴，可逆转克罗恩病患者结肠上皮细胞的ER应激反应。

Interleukin-22 orchestrates a pathological endoplasmic reticulum stress response transcriptional programme in colonic epithelial cells
2019-12-02, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318483

【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究，报道了在IBD中，IL-22介导了结肠上皮细胞的内质网应激反应，靶向IL-22相关通路以缓解内质网应激或是治疗IBD的潜在策略。（@szx）

Nature子刊：用工程益生菌促进结肠炎的粘膜愈合

Nature Communications[IF:11.878]

① 对大肠杆菌Nissle 1917（EcN）菌株进行遗传改造，使其菌毛蛋白CsgA与三叶因子TFF（能促进肠屏障功能和上皮修复的细胞因子）融合表达；② 在体外和动物试验中证实，这些融合蛋白可被分泌到细菌外，自组装形成菌毛纤维基质，且这种EcN工程菌没有致病性；③ 小鼠模型中，从用DSS诱导结肠炎前持续施用EcN工程菌（经直肠），可减少结肠的炎症和Th17应答；④ 这种保护作用与粘膜屏障功能增强，以及结肠组织中的炎症性细胞因子和酶的表达减少有关。

Engineered E. coli Nissle 1917 for the delivery of matrix-tethered therapeutic domains to the gut
2019-12-06, doi: 10.1038/s41467-019-13336-6

【主编评语】粘膜愈合对于炎症性肠病和溃疡等疾病的恢复有重要作用，目前大部分药物治疗都以抗炎为主，缺乏旨在促进粘膜愈合的疗法。Nature Communications近期发表的一项研究，对大肠杆菌益生菌进行遗传改造，使其能生成具有促进粘膜修复的融合蛋白菌毛基质，并在小鼠模型中表明这种工程菌可改善结肠炎。这种工程益生菌的思路值得专业人士参考。（@mildbreeze）

Science子刊：诊断坏死性小肠结肠炎的潜在标记物

Science advances[IF:12.804]

① 纳入160名早产儿，126名健康个体，34名患坏死性小肠结肠炎(NEC)，对1163份粪便样本进行宏基因组分析；② 考虑的特征包括菌株类型、真核生物、噬菌体、质粒和生长速率等；③ 与健康组相比，NEC组肺炎克雷伯氏菌丰度更高，NEC确诊前细菌复制率更快，特别是肠杆菌科；④ 机器学习发现，NEC组中克雷伯氏属、编码菌毛蛋白细菌及含次级代谢物基因簇（细菌素、与群体感应相关的丁内酯）的细菌增多；⑤ 以上发现或可用于NEC早期诊断及微生物靶向治疗。

Necrotizing enterocolitis is preceded by increased gut bacterial replication, Klebsiella, and fimbriae-encoding bacteria
2019-12-11, doi: 10.1126/sciadv.aax5727

【主编评语】坏死性小肠结肠炎是一种肠道炎症疾病，可发展为肠坏死、败血症，并能造成婴儿死亡，但病因尚不明确。Science advances最近的研究，招募160名早产儿，分别对正常婴儿和患坏死性小肠结肠炎婴儿的肠道菌群进行了宏基因组分析，并用细菌复制速率、KEGG模块、次级代谢物基因簇等特征进行机器学习，鉴定出坏死性小肠结肠炎发生相关的可能因素，其中细菌增长速率为最强的预测因子。本研究结果或可用于坏死性小肠结肠炎的早期诊断及之后的微生物靶向治疗。（@nana）

Cell：让人肚子疼的肠道神经，如何抵抗肠道病菌感染？

Cell[IF:36.216]

① 背根神经节伤害感受神经元参与抵抗肠道沙门氏菌（STm）在小鼠肠道的定植、入侵和扩散；② 伤害感受神经元通过降低回肠派氏结（PP）滤泡相关上皮（FAE）中的微皱褶细胞（M细胞）密度，来限制STm的入侵入口；③ 伤害感受神经元还参与塑造肠道菌群，维持黏附在回肠绒毛和PP FAE上的分节丝状菌（SFB）的水平，促进对STm的定植抵抗；④ STm感染引起TRPV1+ 伤害感受神经元释放降钙素基因相关肽（CGRP，一种神经肽），从而调控M细胞和SFB。

Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense
2019-12-05, doi: 10.1016/j.cell.2019.11.014

【主编评语】支配肠道的伤害感受神经元，可感知伤害性刺激，并起始疼痛和炎症等保护性反应。Cell发表的一项最新研究，揭示了这类神经元在肠道感染中的保护性作用。该研究表明，小鼠中，伤害感觉神经元可感知沙门氏菌感染，并释放特殊的神经肽，对肠道派氏结M细胞的密度和抵御沙门氏菌的肠道菌进行调控，从而帮助小鼠抵抗沙门氏菌感染。这种神经免疫机制的发现，为未来治疗肠道感染和炎症性疾病，带来启示。（@mildbreeze）

Nature子刊：肠道病毒感染与儿童胰岛自身免疫和1型糖尿病

Nature Medicine[IF:30.641]

① 纳入近500名胰岛自身免疫（IA）或1型糖尿病（T1D）患儿及其匹配对照，分析3月龄至疾病诊断期间的粪便病毒组；② 肠道病毒B（尤其是柯萨奇病毒B）的长期感染（而非多次短期感染），与发生IA密切相关，但与T1D无关；③ 6月龄前感染人腺病毒C（HAdV-C），与IA和T1D的风险降低有关；④ 多次/长期HAdV-F感染与IA风险增加有弱关联；⑤ CXADR（胰岛β细胞表面的柯萨奇和腺病毒受体）基因区域中rs6517774-G等位基因的携带者，发生IA的风险增加。

Prospective virome analyses in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes
2019-12-02, doi: 10.1038/s41591-019-0667-0

【主编评语】破坏胰岛β细胞的自身免疫反应，可导致胰岛素分泌不足和1型糖尿病（T1D）。有研究显示，这种胰岛自身免疫的发生可能与病毒感染有关，比如某些能感染β细胞的肠道病毒。Nature Medicine近期发表了一项来自TEDDY队列的报告，对有T1D风险的儿童进行前瞻性分析，鉴定出与胰岛自身免疫和/或T1D风险相关的肠道病毒和参与抗病毒应答的遗传突变，为进一步设计实验来检验特定肠道病毒在胰岛自身免疫和T1D中的作用和机制，以及开发潜在的抗病毒预防方法，打下基础。（@mildbreeze）

Nature子刊：纳米技术干预菌群以治疗癌症（综述）

Nature Nanotechnology[IF:33.407]

① 肠道细菌可通过多种方式诱发癌变：幽门螺旋杆菌的IV型分泌系统、具核梭杆菌粘附上皮细胞促进致癌性炎症应答、大肠杆菌引发的炎症改变菌群组成；② 纳米微粒的表面修饰、药物封装和控制释放、改变纳米微粒的物理性质等纳米技术，可用于癌症治疗中的菌群干预；③ 例如：封装了抗菌药物的纳米微粒可杀伤肿瘤相关细菌，封装了益生元的纳米微粒可促进抗肿瘤共生细菌的增殖；④ 利用纳米微粒可在肠道、血管及肿瘤微环境中干预菌群信号及代谢产物。

Nanotechnology intervention of the microbiome for cancer therapy
2019-12-04, doi: 10.1038/s41565-019-0589-5

【主编评语】越来越多的研究报道了菌群在癌症发生中的重要作用，癌症治疗中的菌群干预开始受到广泛关注。Nature Nanotechnology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在癌症治疗中，利用纳米技术调控菌群的相关研究进展，以及相关技术的潜在挑战与机会。（@szx）

北大肿瘤医院团队：幽门螺杆菌相关菌群失调与胃癌的关联

Gut[IF:17.943]

① 收集58名幽门螺杆菌（Hp）根除治疗成功、57名Hp根除治疗失败及48名Hp阴性受试者的胃活检样本及粪便样本；② Hp阳性受试者中，成功进行Hp根除治疗可显著提升胃部菌群的丰富度及shannon指数，并导致18个菌属的丰度发生显著变化；③ 结合18个菌属计算胃部菌群失调指数（MDI），高MDI与慢性萎缩性胃炎及肠上皮化生相关，Hp根除治疗成功可显著降低MDI，而Hp根除治疗失败对MDI无显著影响；④ Hp根除治疗成功后，粪便菌群中的双歧杆菌属增加。

Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer
2019-12-19, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319696

【主编评语】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所的潘凯枫与游伟程团队，在Gut上发表的一项最新研究，纳入163名山东省临朐县（胃癌高发区）的受试者进行胃部菌群及粪便菌群分析，发现幽门螺杆菌感染造成了胃部菌群的显著改变，而根除治疗成功可使胃部菌群恢复至与幽门螺杆菌阴性受试者相似，根除治疗失败则无法恢复胃部菌群。进一步研究发现，幽门螺杆菌感染相关的胃部菌群失调与胃部癌变相关。（@szx）

幽门螺杆菌促进胃癌发生发展的机制

Gut[IF:17.943]

① 幽门螺杆菌（Hp）感染可减少转录因子USF1的表达，后者可在基因毒性应激中稳定p53；② USF1和p53表达降低与胃癌患者的预后不良有关，在小鼠中，缺失USF1恶化Hp引起的胃损伤及癌变；③ Hp通过下调USF1和p53，破坏DNA修复功能，加剧喜树碱（CPT）依赖性DNA损伤效应，使胃细胞对CPT引起的基因毒性更加敏感；④ 机制上，在胃细胞中，Hp导致USF1在细胞质和细胞膜附近积累，抑制USF1/p53复合物的形成，并阻止其进入细胞核以抑制其转录功能。

USF1 defect drives p53 degradation during Helicobacter pylori infection and accelerates gastric carcinogenesis
2019-12-10, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318640

【主编评语】幽门螺杆菌是胃癌的主要风险因子之一。来自Gut上发表的一项最新研究，发现在胃癌患者中，转录因子USF1和p53的表达降低与较差的预后相关，而幽门螺杆菌感染可下调USF1及p53，并抑制胃细胞的细胞核中USF1/p53复合物的形成，抑制DNA损伤的修复以促进胃细胞癌变。（@szx）

IBS和胆汁酸吸收障碍的菌群和代谢组标志物

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入80名肠易激综合征（IBS）患者和65名对照，分析粪便微生物组以及尿液和粪便的代谢组；② 饮食与粪便微生物组之间的网络关联，在IBS患者和对照间显著不同，伴随粪便代谢组的差异；③ 但在不同症状的IBS临床亚型之间，粪便菌群组成无显著差异；④ 粪便代谢组可区分IBS患者和对照；⑤ 尿液代谢组在IBS患者和对照之间也有显著差异，但大多数差异性代谢物与饮食或药物有关；⑥ 粪便代谢组而非粪便微生物组，可区分IBS患者是否患有胆汁酸吸收障碍。

Differences in Fecal Microbiomes and Metabolomes of People With vs Without Irritable Bowel Syndrome and Bile Acid Malabsorption
2019-12-13, doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.301

【主编评语】肠易激综合征（IBS）是一个异质性的疾病，目前对临床亚型的诊断主要基于患者症状，缺少临床可用的生物标志物。这可能引起误诊，比如可引发腹泻的胆汁酸吸收障碍（BAM），因为症状相似，就常被误诊为腹泻型IBS，从而耽误治疗。Gastroenterology发表的一项最新研究，试图通过分析粪便微生物组以及尿液和粪便代谢组，来寻找可用于诊断IBS及其亚型的标志物。研究发现，IBS患者的尿液和粪便代谢组以及粪便微生物组，与健康人有显著不同，而这种差异与IBS临床亚型无关，提示现有的IBS亚型诊断标准，无法反映患者的菌群和代谢异常；此外，该研究还表明粪便代谢组特征可用于判断患者是否患有BAM，有助于提高诊断准确性。这些发现为临床诊断和治疗IBS，提供了新的参考和视角。（@mildbreeze）

“超级供体”粪菌移植，可显著改善肠易激综合征

Gut[IF:17.943]

① 一项随机双盲安慰剂对照试验中，165例肠易激综合征（IBS）患者均分为3组，分别接受自体粪便、30克或60克供体粪便的经胃镜粪菌移植（FMT），供体为一个精心筛选的“超级供体”；② 治疗后3个月，3组患者的应答率分别为23.6%、76.9%和89.1%；③ 接受供体FMT的患者，腹部症状、疲劳感和生活质量有显著改善，且肠道细菌组成发生显著变化，乳杆菌和别样杆菌（Alistipes）属细菌的富集与IBS-SSS分数降低相关；④ 不良事件为轻度自限性胃肠道症状。

Efficacy of faecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study
2019-12-18, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319630

【主编评语】粪菌移植（FMT）用于肠易激综合征（IBS）的效果，存在不一致的临床研究结果。Gut最新发表了来自挪威的一项临床试验结果，表明使用精心筛选的“超级供体”的冰冻粪便材料，经胃镜至远端十二指肠的FMT，可显著改善IBS患者的症状，且改善效果随着剂量增加而增强。这些发现为临床上使用FMT治疗IBS带来启示，但相关发现仍需进一步临床试验验证。（@mildbreeze）

Cell子刊：肠道罗斯拜瑞氏菌可改善小鼠酒精性脂肪肝

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 纳入212名双胞胎，发现酒精可导致肠道菌群失调，罗斯拜瑞氏属丰度降低；② 肠道罗斯拜瑞氏菌（R. intestinalis）能改善小鼠酒精性脂肪肝（ALD），降低与肝脏炎症、脂质转运相关基因的表达，死菌也有效；③ R. intestinalis鞭毛蛋白或可通过识别TLR5，上调紧密连接蛋白Occludin和粘蛋白MUC2基因，保护肠屏障，并上调IL-22和REG3γ基因；④ R. intestinalis干预ALD小鼠，可改善肠道菌群；⑤ R. intestinalis含糖苷水解酶，能恢复多糖代谢功能。

Roseburia Spp. Abundance Associates with Alcohol Consumption in Humans and Its Administration Ameliorates Alcoholic Fatty Liver in Mice
2019-12-19, doi: 10.1016/j.chom.2019.11.001

【主编评语】目前认为肠道菌与酒精肝的发生有关，但是，对究竟哪些细菌的变化会引起酒精性脂肪肝，及这些细菌的功能是什么，相关的研究都还不够充分。Cell Host and Microbe最近发表的研究，招募了212名双胞胎，在考虑宿主基因和其他潜在混杂因素的基础上，分析了饮酒（酒精摄入）对肠道菌群的影响，结果发现酒精可导致肠道菌群失调，罗斯拜瑞氏属丰度降低，肠杆菌科增多。用肠道罗斯拜瑞氏菌（R. intestinalis）干预酒精性脂肪肝小鼠，能改善小鼠酒精性脂肝，增强肠屏障。本研究结果或可用于开发治疗酒精性脂肝的微生物疗法。（@nana）

脂多糖参与诱导非酒精性脂肪肝

Hepatology[IF:14.971]

① 非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者体内血浆脂多糖（LPS）浓度及肝脏LPS定位增加，与血浆连蛋白和pNF‐κB表达有关；② NASH小鼠具有相同的LPS增加情况，其与NF‐κB途径激活有关；③ NASH患者体内的Toll样受体4阳性（TLR4+）巨噬细胞高于非酒精性脂肪变性患者和对照组，其与血浆LPS浓度相关；④ 用阿司匹林和TLR4抑制剂处理小鼠，分别可以缓解肝纤维化程度以及肝脏炎症；⑤ E.Coli LPS通过TLR4途径诱导巨噬细胞和血小板激活，进而损伤肝脏。

Increased liver localization of lipopolysaccharides in human and experimental non‐alcoholic fatty liver disease
2019-12-06, doi: 10.1002/hep.31056

【主编评语】文章综合了NASH患者的临床检测以及NASH小鼠模型，探究了NASH与血浆以及肝脏LPS的关系。结合人体和小鼠的实验研究结果，LPS通过TLR4途径诱导巨噬细胞和血小板激活，进而引发炎症反应，带来肝脏损伤。（@兵兵）

Nature子刊：靶向肠道菌群的疫苗，或能预防慢性炎症性疾病

Nature Communications[IF:11.878]

① 用沙门氏菌的鞭毛蛋白作为免疫原，对小鼠进行反复注射，可引起对鞭毛蛋白的长效抗体应答，增加粪便和肠腔内的抗鞭毛蛋白IgA水平；② 这改变了小鼠肠道菌群组成，降低了粪便中的鞭毛蛋白浓度，减少了菌群对肠上皮的入侵，减轻了菌群的促炎性；③ 这种免疫策略可保护小鼠预防由IL-10缺陷引起的结肠炎，还可减轻高脂饮食引起的低度炎症和肥胖；④ 肥胖患者的粪便中，鞭毛蛋白水平升高，抗鞭毛蛋白IgA水平降低。

Flagellin-elicited adaptive immunity suppresses flagellated microbiota and vaccinates against chronic inflammatory diseases
2019-12-11, doi: 10.1038/s41467-019-13538-y

【主编评语】肠道菌群改变与代谢综合征和慢性炎症性疾病（如IBD）相关。这种菌群变化的一个特征是鞭毛蛋白水平升高，这可能通过刺激宿主的促炎性基因表达，来引发肠道炎症。另一方面，鞭毛蛋白表达增加也反映出，菌群中能通过鞭毛来运动的细菌增多，这些细菌可能更容易突破肠道黏液层防线，入侵肠上皮。Nature Communications发表的一项最新研究发现，给小鼠注射以鞭毛蛋白为免疫原的疫苗，可引起抗鞭毛蛋白的抗体免疫，从而改变肠道菌群，有助于预防肠道炎症和肥胖。这种靶向肠道菌群内致病共生菌的免疫策略，或是预防相关慢性炎症疾病的有效手段。（@mildbreeze）

Nature子刊：生物钟+进食共同调控肠道ILC3活性的机制

Nature Immunology[IF:23.53]

① 天然淋巴细胞（ILC）产生的细胞因子水平表现出昼夜波动（例如ILC3表达的IL-22），内源性生物钟基因起部分调控作用；② 卡路里摄入与ILC的节律一致，提示食物摄入可能调控肠道ILC的细胞因子产生；③ 食物摄入诱导肠神经表达血管活性肠肽（VIP，一种神经肽），肠道ILC3表达神经肽受体VIPR2，VIP激活VIPR2以促进ILC3产生IL-22，并增强肠道上皮屏障功能；④ 缺失VIPR2抑制了ILC3的IL-22生成，并增加了小鼠对炎症诱导的肠道损伤的易感性。

The neuropeptide VIP confers anticipatory mucosal immunity by regulating ILC3 activity
2019-12-23, doi: 10.1038/s41590-019-0567-y

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）介导产生的IL-22对于维持胃肠道免疫稳态至关重要。Nature Immunology上发表的一项最新研究，发现ILC3产生的IL-22水平表达出昼夜节律，而该节律受到内源性生物钟及食物摄入的共同调控。机制上，食物摄入诱导血管活性肠肽（VIP）表达，VIP通过激活肠道ILC3中的VIPR2，促进ILC3产生IL-22，以增强肠道上皮屏障功能。（@szx）

BMJ：乳制品摄入过多，可能增加死亡风险

British Medical Journal[IF:27.604]

① 纳入168 153名女性和49 602名男性，最长随访32年，共记录51 438例死亡事件；② 与最低组（0.8 份/天）总乳制品摄入相比，最高组（4.2 份/天）摄入总死亡风险高7%；③ 按乳制品类型进行分层分析发现，全脂牛奶摄入与较高的总死亡、心血管疾病死亡和癌症死亡风险呈正相关，每天增加0.5份与死亡风险分别增加11%、9%和11%相关；④ 用坚果、豆类和全谷物代替乳制品与较低的死亡风险相关，而用红肉和加工肉制品代替乳制品与较高的死亡风险相关。

Associations of dairy intake with risk of mortality in women and men: three prospective cohort studies
2019-11-27, doi: 10.1136/bmj.l6204

【主编评语】乳制品摄入与2型糖尿病、心血管疾病及癌症的研究较多，大部分显示乳制品摄入没有较大的有益作用甚至可能存在有害作用。关于乳制品摄入与死亡风险的前瞻性队列研究目前并不多。近期BMJ发表的一篇文章纳入三项前瞻性队列研究，发现较高的乳制品摄入（4.2份/天，1份=240毫升牛奶，或6克奶油，或120毫升冻酸奶/冰淇淋，或30毫升奶酪），特别是全脂牛奶（≥2份/周）摄入与较高的死亡风险相关；用坚果、豆类和全谷物替代乳制品摄入与较低的死亡风险相关，而用红肉和加工肉制品代替乳制品摄入与较高的死亡风险相关。值得注意的是，该结论与2018年9月Lancet发表的另一项前瞻性队列研究（PURE）结果相反（http://www.mr-gut.cn/papers/read/1055215037）。这两项研究结果不一致的原因可能是进行的比较不同。Lancet研究中，研究人员是对每天>2份（中位数3.2份）与不吃乳制品进行比较；而BMJ研究中，研究人员是对每天约4.2份和和0.8份进行比较。此外，Lancet研究同时纳入了乳制品摄入相对较低的国家，如非洲和亚洲国家；而BMJ研究只纳入乳制品摄入相对较高的美国人群。（@flying dutchman）

Cell子刊：用限时进食改善代谢综合征

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 纳入19名接受降压降脂治疗的代谢综合征患者，试验开始前，受试者每天的进食期超过14小时；② 受试者进行12周的限时进食（TRE），每天将进食安排在白天的10小时内，其余时间禁食，用手机APP记录和评估；③ TRE减少了受试者的体重、腰围、体脂比例和内脏脂肪，降低了血压、促动脉粥样硬化脂质（LDL胆固醇和非HDL胆固醇）以及糖化血红蛋白水平，还改善了睡眠；④ TRE可与药物治疗联用，有效改善代谢综合征。

Ten-Hour Time-Restricted Eating Reduces Weight, Blood Pressure, and Atherogenic Lipids in Patients with Metabolic Syndrome
2019-12-05, doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.004

【主编评语】限时进食（TRE）是改善代谢健康的有效方法，Cell Metabolism上线的一项最新临床研究，在代谢综合征患者中证实，只要将每天的进食时间缩短至白天的10小时内，其余14小时禁食，即可在12周内改善多个代谢健康指标，为未来进行大规模临床试验打下基础。（@mildbreeze）

Nature Reviews：儿童和成人的功能性便秘（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 功能性便秘分为正常传输型、慢传输型和直肠排泄紊乱型；② 诱因包括遗传、生活方式（饮食、肥胖、运动）、结肠运动障碍、心理和行为（自闭症、多动症、憋便、父母情绪和养育态度）等；③ 诊断方法包括腹部和肛门体检、生化测试、放射成像、结肠传输时间、肛门直肠测压、结肠测压、灌肠造影、结肠镜检、气囊排出试验和排粪造影等；④ 治疗方法包括饮食干预、教育和行为治疗、药物干预、灌肠、手术治疗、认知疗法、针灸和粪菌移植等。

Management of functional constipation in children and adults
2019-11-05, doi: 10.1038/s41575-019-0222-y

【主编评语】功能性便秘是常见疾病，约影响9.5%的儿童和14%的成人。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述，对比了儿童和成人的功能性便秘的病因和症状差异，详细介绍了目前的诊断和治疗方法，强烈推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：Echo Quasimodo，赵文芝，兵兵，mildbreeze，szx，王文东，nana，fang fang，爱的抉择，flying dutchman，EADGBE

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